展現台灣生醫實力 First -in-class抗癌新藥達陣

台灣發展生物技術產業以來，第一個百分百由本土研發、成功挑戰first -in-class的新藥，在2011年第四季堂堂誕生。

這款命名「Tai-1」的候選新藥具有高活性、低毒性、合成步驟簡單、製造成本低等特點。孕育者是生物技術開發中心(簡稱生技中心)結合泰緯生命(Taivex)的研發團隊，透過專業分工，在不到兩年間就研發出具有抑制Nek2/Hec1、達成抗癌功效的候選藥物，技術創新的突破價值堪稱全球首創。

具有財團法人身分的生技中心在整體生技醫產業價值鏈中，向來有「第二棒」的橋接角色。一方面要從學界的基礎研究中選擇有商業化潛力的主題，進行進階研發；一旦有突破成果後，再把新藥技術轉移給藥廠，製造成藥品公開銷售。

在這種典型的新藥研發流程中，選題的難易程度和技轉承接業者的能力，往往決定生技中心研發成果在市場的發展性。但是，當自美返台設立公司的泰緯生命，帶著知名生化學家李文華博士的新標靶技術前來尋求合作時，生技中心執行長汪嘉林看到了一種嶄新合作方式的契機。

夥伴專業分工　候選藥物Tai-1問世

這項新藥提案旨在開發一種用於治療乳癌和肝癌的小分子新藥，而當中關鍵的Hek2/Hec1抑制劑，正是泰緯授權自李文華博士發現的新標靶和先導藥物。這項關鍵技術業經實驗證明，可透過抑制蛋白質與蛋白質之間的作用，阻止癌細胞分裂、達到抗癌效果。

生技中心在考量這項新藥合作計畫時，分析了雙方的專長和機會。由於一個新藥的開發計畫需要組合多方人才，從化學、藥理、製劑、臨床、法規到商務等，只有大型藥廠在資金和研發能量可以面面俱到。於是，在檢視研發經費有限的情況後，汪嘉林看到生技中心和泰緯有專業分工、互補串接的特點，有機會成就這項新藥計畫的推動。

生技中心陣容堅強的研發實驗室，專長在藥物化學、藥理評估、動物藥理和藥品代謝等臨床前的開發，而由劉耀南博士率領的泰緯團隊，則擅長於生物標記確認、分子模擬、臨床前測試、臨床試驗規畫，以及經手美國食品暨藥品管理局(FDA)的新藥申請作業。劉耀南博士擁有豐富的醫學研究、投資管理和生物、製藥公司管理經驗，成功參與過多項新藥投資和新藥申報的專案，因此能提供生技中心研發團隊寶貴的意見。

好的夥伴是成功的開始。在雙方專長互補的有利條件下，組合成一支10人團隊，成員都具有多年的新藥開發經驗，這也是促使本計畫能在不到兩年內就確認候選藥物的主要因素。生技中心與泰緯每月定期檢視研發進度，劉耀南博士大都會親自飛來台灣參與會議，提供意見並加油打氣。

小分子藥品組的研究員李應宣博士表示，劉耀南博士不但分享新藥開發的經驗，還善於激勵人心。每每研發團隊碰到解不開的瓶頸時，他總是鼓舞研究人員：「再堅持一下，一定找得到辦法。」就這樣，這支研發團隊夙夜匪懈，18個月後傳出好消息，提出候選藥物「Tai-1」。

「Tai-1」諧音似「Taiwan」，係取自泰緯公司英文名Taivex的第一代藥物之意，預計2012年向FDA申請臨床試驗。這是台灣新藥開發的重要里程碑，也是行政院自推動「台灣生技起飛鑽石行動方案」以來，在新藥開發上最重要的成果之一。

史上首次 挑戰First in class新藥

在Hek2/Hec1新藥計畫的開發過程中，每個階段都有創新的足跡，新藥定位就是其一。任何新藥計畫都會選擇研究標的定位，最普遍常見的是me too跟隨者，其次是Best in class，難度最高要屬First in class創新者。台灣生技產業大都走me too為多，但獨獨「Tai-1」新藥把研發目標訂在First in class層級。為什麼呢？

「目前全球各大藥廠還沒看到以Hek2/Hec1做為抗癌標靶，機會難得。與其做me too的新藥，何不直接挑戰難度最高的First in class？」汪嘉林博士表示：「而且Hek2/Hec1在藥理機制確認、藥物化學、藥效驗證與臨床設計上都極為嚴苛，一旦開發成功，醫療價值與市場潛力難以估計。」

挑戰First in class新藥，是一連串「try error」的過程。要開發出最佳藥物，必須不斷調整研發方向，在化學合成、藥物活性、藥物性質、藥物治療指數、藥物劑型、適應症、病人族群等層面，取得最佳平衡點。生技中心負責藥物化學的黃建智博士就指出：「我們在開發Tai-1期間，調整的動作反覆發生，常常優化了某一項，就損失另一項。要找到箇中平衡真是難啊！」

例如，藥物化學當中要先有藥物設計，而後做有機合成。研發過程常常遇到設計的藥物缺乏活性，也會遇到一些原本預期沒有活性的結構，卻活性極佳。為解決這些問題，我們的研發人員反覆推敲多達200多次，最後才找出平衡各項藥物參數的解決方案，成功開發出候選藥物。

Tai-1候選藥物的「口服、低毒性、高抗癌」特點，也反映了生技中心追求以不同機制、創造不同治療價值的主張。以目前醫界常用的抗癌藥物太平洋紫杉醇為例，藥效雖佳、但患者要住院施打注射劑，而且毒性較大。反觀Tai-1候選藥物，活性與太平洋紫杉醇同等級，在採用口服方式下，不但投藥能完全抑制乳癌生長(經動物試驗)，口服吸收率達100%，而且毒性低，提高患者的順服性(compliance)；加上有機合成簡易、原料成本低，市場潛力無窮。

「清水變雞湯」是汪嘉林給生技中心最高的研發指示，因此這項新藥計畫一開始就瞄準癌症這個醫療需求迫切的市場。

Nek2/Hec1抑制劑候選藥物Tai-1除了可治療多種癌症外，還能治療目前尚有無效療法的三重陰性乳癌(triple-negative)與肝癌，前者病患每年全球新增20萬人，而後者每年新增70萬人，其中55%為華人。Tai-1候選藥物若能成功上市，預計將攻佔達55億美元的醫療需求迫切市場。

一般新藥開發從臨床試驗到新藥上市的階段，平均要耗費5.7年。而Tai-1預計在2012年底前向FDA申請臨床試驗，就開發進程耗費的時間來看(承接李文華院士的研究成果後，在一年半內開發出候選藥物)，確實是台灣生技新藥研發史上的創新領航作品。

汪嘉林肯定這一回與泰緯的合作，是生技中心嘗試有成的新模式，有資金合作、各自又能明確分工接棒，堪稱完美的合作模式。這項新藥計畫也突破生技中心「先有成果，再找技轉」的典型做法，逆向操作在啟動研發計畫之前，就有承接技術轉移的生技業者允諾，將接手執行新藥臨床試驗後的各種申請手續，並投入相關費用。

汪嘉林坦言：「我們不再只想研發出一種藥物技術，更大的企圖是要把這個新技術製成新藥，實際在臨床幫助患者治療、恢復健康，同時開創新藥的市場價值。」在這一次成功合作後，生技中心也積極調整內部資源對各項計畫的支援分配，能創造專利、有差異化的選題，將優先獲得最多的資源挹注，全面實踐「清水變雞湯」的任務使命。

轉進臨床試驗　新藥上市可期

而在獲致初步成果、泰緯接手第三棒之後，生技中心仍持續編制人員、規劃第二代藥物的改良開發，以期產出更好的結果，用以治療不同癌症。同時還採取「雞尾酒」的概念，與現有藥物搭配使用，持續做不同的分子組合，產生其他新發現。

綜觀本計畫，從標靶發現、藥效最佳化、臨床前藥物開發，到即將進行的臨床試驗，都由國內產學研界完成，無疑是向國際展示台灣整體新藥研發能力的最佳典範。

隨著Tai-1預定2012年底完成在美國與台灣兩地的臨床試驗申請，汪嘉林表示：「屆時，我們將走完台灣生技產業史上第一次的first-in-class新藥臨床前開發之路。我相信，Tai-1成功上市的機會及大，將可救助癌症病患、為人類健康做出更實質的貢獻，也將創造最大經濟效益。」

練功心法：
Tai-1候選藥物研發計畫的成功，在結合具有專業分工能力的合作夥伴，且在新藥標的設定和商業模式等層面，都打破生技醫療產業的典型做法，成功要素缺一不可。

生技中心專長臨床前的藥物設計和有機合成，泰緯專精臨床後的試驗、新藥投資與申報的作業，雙方專長互補、瞄準癌症這個醫療需求迫切的市場，並直接挑戰first-in-class等級的新藥開發，終而締造出治療癌症患者、開創市場價值以及展現台灣新藥研發實力的三贏局面。

◎發表於2012年第一屆國家產業創新獎